论文导读：在研究喹啉酮类化合物的正性肌力作用时，偶然间发现喹啉酮（compound1）有一定的抗癫痫活性。综上，对其已经合成的一系列喹啉并三唑类衍生物，进行了抗癫痫药理活性及系统的讨论了构效关系，并从中筛选出了一些具有开发价值的化合物。
关键词：喹啉，抗癫痫
癫痫被认为是一种普遍的初级神经功能紊乱.是40多种形式的人体大脑功能紊乱的总称[1].世界上约1%的人正饱受着癫痫病的折磨(约五千万的患者)[2].尽管现有的药物能够对一些患者提供很好看治疗,但是仍有20-30%的病人使用现有的抗癫痫药不能得到很好的治疗.并且,很多的抗癫痫药（AEDs）有严重的负作用[3-4],且需要终身服药来控制疾病.
1.喹啉并三唑类衍生物
1.1先导化合物的发现
在研究喹啉酮类化合物的正性肌力作用时，偶然间发现喹啉酮（compound 1）有一定的抗癫痫活性。在药理实验中该化合物在300mg/kg时有微弱的抗电惊厥活性.活性虽然不是很突出，但由于其结构非常简单，因此相信通过结构优化可以得到活性增强的其它化合物。
compund 1
我们设计在compound 1的6位引入一个烷氧基或苯甲氧基来调节化合物的大小和亲脂性[5]。实验证明，基团的引入的确增强了喹啉酮的活性，构效关系研究表明，6位引入烷氧基的活性普遍优于引入苯甲氧基，但毒性也明显较大。烷氧基取代中，正己氧基取代的活性最好，增加或减少碳原子数都会造成活性减弱或消失。苯甲氧基取代中，苯环上引入取代基后活性消失。从中得到了保护指数(PI)最好的化合物2，其抗MES的ED50=29.6mg/kg, TD50>300mg/kg,PI>10.
Compund2
1.24,5-二氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]喹啉衍生物
在地西泮的1，2位并入三唑环而得阿普唑仑中获得启示，在喹啉酮的1，2位并入三唑环以期望增强化合物2的活性。基于这个理论，设计合成了一系列1-取代-7-苯甲氧基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]喹啉衍生物[6]。药理实验表明，三唑环的引入提高了抗癫痫活性，并且当1位是H取代时7-苯甲氧基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]喹啉（Compund 3）药效最好，其它大基团的引入降低化合物的抗癫痫活性。其抗MES的ED50=17.3mg/kg, TD50=26.4/kg, PI=3.5。
Compund3
在固定了喹啉并三唑环后，为了探讨7位取代基对三唑环的影响[7]，合成了7-取代-4,5-二氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]喹啉衍生物。其中取代基为4-氟的化合物7-（4-氟苯甲氧基）-4,5-二氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]喹啉（Compund4）的抗MES的ED50=11.8mg/kg,TD50=54.5/kg, PI=4.6，效果最好，有进一步被开发的潜质。
Compund4
1.34,5-二氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]喹啉-1(2H)-酮类衍生物
将三唑环改为三唑酮后，由于羰基的存在能显著提高药物和受体的亲和力，从而增强药效[8-10]。基于这样的理论，设计并合成了一系列7-烷氧基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]喹啉-1(2H)-酮[11]。药理实验结果确证了这一理论，三唑酮的衍生物较三氮唑的衍生物活性大幅度提高，神经毒性明显降低。其中7-苯甲氧基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]喹啉-1(2H)-酮（Compund 5）的抗MES的ED50=12.3mg/kg, TD50=547.5/kg, PI=44.5，优于对照药苯妥英和卡马西平，很有希望被开发为临床用药。
Compund 5
同时也合成了一系列8-烷氧基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]喹-1(2H)-酮[12] 的衍生物（Compund 6），探讨不同取代位置的影响。药理结果表明，同7位取代的相比，8位取代的衍生物在药效没有改善，但是其神经毒性明显优于前者。
以三唑酮类衍生物为先导化合物，设计在2位引入不同的烷基和酰基，合成了一系列2-取代-7-庚氧基-4,5-二氢-[1,2,4]-三唑[4,3-a]喹啉-1(2H)-酮[13] （Compund 7），并进行了药理学评价。结果表明，适当长度碳链的引入有利于活性增强，但是毒性也随之增大。
在以前工作的基础上，根据基团迁移的理论，将三唑并喹啉类衍生物7位上的取代基改在5位[14]（Compund 8），讨论不同位置取代的构效关系。结果表明，当5位是苯基（或取代苯基）时，三氮唑的活性明显优于三唑酮，但是它们的活性都较7位或8位取代的活性差。
   
Compund6 Compund 7 Compund8
1.44-(4-烷氧基苯基)- 3-乙基-4H-1,2,4-三唑衍生物
以7-取代-4,5-二氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]喹啉为先导化合物进行研究，认为先导化合物中，C环可能是和受体结合的部位，A环和7位上的取代增强了化合物的脂溶性，从而使化合物能顺利的透过血脑屏障来发挥药效。所以推测，A环和C环可能是该类化合物抗癫痫的必需结构，根据开环原理，设计并合成了一系列4-(4-烷氧基苯基)- 3-乙基-4H-1,2,4-三唑衍生物[15]。药理实验结果印证，开环产物大多在30mg/kg以下具有抗癫痫活性，其中4-(4-正辛氧基苯基)- 3-乙基-4H-1,2,4-三唑（Compund 9）显示了很好的活性，其抗MES的ED50=8.8mg/kg, TD50=82.2/kg, PI=9.3，优于先导化合物及对照药。
Compund9
2.结论
综上，对其已经合成的一系列喹啉并三唑类衍生物，进行了抗癫痫药理活性及系统的讨论了构效关系，并从中筛选出了一些具有开发价值的化合物。然而我们还不能得出这类化合物在体内的作用机制，以及它们是如何通过结合位点起作用的，这也必将成为我们继续研究的动力。
参考文献：
[1] Mc Cormick, D. A.; Contreras, D. On the cellular and network bases ofepileptic seizures[J]. Annu. Rev. Physiol. 2001, 63, 815-846.
[2] Mc Namara, O. J. Drugs Effective in the Therapy of the Epilepsies[J].In The Pharmacological Basis of Therapeutics; Hardman, J. G., Limbird, L. E.,Gilman, A. G., Eds.; Mc Graw-Hill: NewYork, 2001; 521-548.
[3] Meador, K. J. Newer anticonvulsants: dosing strategies and cognitionin treating patients with mood disorders and epilepsy[J]. J. Clin. Psychiatry 2003,64 (Suppl. 8), 30-34.
[4] Lin, Z.; Kadaba, P. K. Molecular targets for the rational design ofantiepileptic drugs and related neuroprotective agents[J]. Med. Res. Rev. 1997,17, 537-572.
[5] Zhe-ShanQuan, Jun-Min Wang, Jung-Rae Rho, Kyung-Chell Kwak, Hee-Cheol Kang, Chang-SooJun, and Kyu-Yun Chai. Synthesis of 6-Alkyloxyl-3,4-
dihydro-2(1H)-quinolionesand Their Anticonvulsant Activities[J]. Bull. Korean Chem. Soc. 2005,Vol. 26, No.11: 1757-1760.
[6] Li-JingCUI, Zhi-Feng XIE, Hu-Ri PIAO, Gao LI, Kyu-Yun CHAI, and Zhe-Shan QUAN. Synthesisand Anticonvulsant Activity of 1-Substituted-7-Benzyloxy-
4,5-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoline[J]. Biol. Pharm. Bull. 28(7) 1216—1220 (2005)
[7] Xie, Z.F.; Chai, K. Y.; Piao, H. R.; Kwak, K. C.; Quan,Z. S. Bioorg. Med. Chem. lett. 2005, 15,4803.
[8] Gitto, R.;Orlando, V.; Quartarone, S.; De Sarro, G.; DeSarro, A.; Russo, E.; Ferreri, G.;Chimirri, A. J. Med.Chem. 2003, 46, 3758.
[9] Zappala,M.; Gitto, R.; Bevacqua, F.; Quartarone, S.;Chimirri, A.; Rizzo, M.; De Sarro,G.; De Sarro, A.J. Med. Chem. 2000, 43, 4834.
[10] Chimirri,A.; Bevacqua, F.; Gitto, R.; Quartarone, S.; Zappala, M.; De Sarro, A.;Maciocco, L.; Biggio, G.;De Sarro, G.. Med. Chem. Res. 1999, 9, 203.
[11] H. G.Jin, X.Y. Sun, K. Y. Chai, H. R Piao, Z. S. Quan. Bioorg.Med. Chem. 2006, 14,6868–6873.
[12] Xian-YuSun , Yun-Zhe Jin , Fu-Nan Li , Gao Li , Kyu-Yun Chai , and Zhe-Shan Quan. ArchPharm Res. 2006 Dec; 29(12):1080-5.
[13]Cheng-XiWei,Fu-NanLi, Long-XuanZhao, Li-MingZhao, Zhe-ShanQuan，Arch Pharm (Weinheim).2007 Sep; 340(9): 491-5.
[14] Li-PingGuan, Qing-Hao Jin, Guan-Rong Tian, Kyu-Yun Chai, and Zhe-Shan Quan. J PharmPharmaceut Sci 10 (1): 254-262,2007
[15] JingChen, Xian-Yu Sun, Kyu-Yun Chai, Jin-Seok Lee, Mi-Sun Song and Zhe-ShanQuan. Bioorg Med Chem. 2007 Nov 1; 15(21): 6775-81. Epub 2007 Aug 10.
|
