| 3 BRCA1与乳腺癌相关因素的研究
3.1 BRCA1与雌激素
甾体类激素如雌激素和孕激素是调节正常乳腺组织发育的重要内分泌因素，同时也在诱导乳腺癌变中发挥重要作用。甾体类激素通过相应的受体介导对其靶细胞进行作用，靶器官细胞内的雌激素受体蛋白与雌激素结合形成激素-受体复合物,与特异性雌激素反应元件(estrogenresponse element , ERE) 结合,引起DNA 构象改变,活化启动子,从而促进转录,下游靶基因被启动表达,转录特定基因信息而合成蛋白质。
近年来的研究发现BRCA1与雌激素以及雌激素受体有着密切关系。类固醇激素(包括雌激素和孕激素) 与胚胎时期的乳腺小叶发育有关。Laud〔14〕等利用Northernblot 和原位杂交技术发现乳腺上皮细胞BRCA1的mRNA 水平在妊娠第二阶段(70～112d) 明显上调,而在妊娠末期却显著降低。BRCA1 mRNA表达的增加正是伴随着乳腺小叶的快速生长。利用RT-PCR还发现与雌激素和孕激素相关的生长激素诱导了埃维人(Ewe) 乳腺BRCA1 mRNA 表达水平的提高,而且还在埃维人乳腺细胞的原代培养中利用雌激素、孕激素诱导了BRCA1的表达。对于雌激素受体表达阳性的MCF-7以及BT20T人类乳腺癌细胞的研究指出雌激素的消耗能够显著的降低BRCA1 mRNA的表达，并且当用雌激素处理后BRCA1 mRNA的表达再次上调〔15,16〕。这些结果均表明BRCA1在乳腺上皮细胞增殖过程中,受到了雌激素和孕激素的调节。另一方面,发现BRCA1基因在乳腺癌细胞中可以抑制雌激素受体的转录活性。免费论文。因此,BRCA1 的乳腺癌相关突变则可以消除或者减弱其抑制雌激素受体活性的能力,而且发现BRCA1蛋白的N-末端与C-末端与这种抑制有关。Fan〔17〕等将BRCA1 转染到不含内源性功能性BRCA1的NCC117乳腺癌细胞中,发现BRCA1阻断了两个内源性雌激素相关产物(Ps2与组织蛋白酶D)的表达。通过定位研究发现,BRCA1氨基末端(1-300)与雌激素保守的C-末端功能结构域(AF-2)具有非依赖性作用。而且,几个带有N-末端且同时包含ER-α结合区域的截短BRCA1蛋白可以阻断全长BRCA1 蛋白对ER-α活性的抑制作用,证明BRCA1的N-末端与ER-α相作用。其它报道也证实BRCA1通过雌激素反应增强元件抑制ER-α的信号通路,阻断ER-α的AF-2功能结构域的转录活性。这些结果说明野生型BRCA1可抑制与乳腺上皮细胞增殖有关的雌激素依赖转录途径,而它的缺失将可能导致肿瘤的发生〔18〕 。同时,研究者们还发现BRCA1与ER-α不但相互影响,而且还可以协同作用共同调节下游基因( 如VEGF基因) ,为BRCA1与雌激素受体的相关研究提供了新的领域〔19〕。
3.2 BRCA1与抑癌基因p53
在细胞周期进程中，肿瘤抑制基因p53参与基因的转录调节。BRCA1基因作为p53的转录辅激活子，其基因片段上含有一个与p53相互作用的结构域，其表达受到p53基因的调节。磷酸化的BRCA1能够与p53协同作用，激活p53介导的信号转导通路，从而阻滞细胞周期于G2/M期，抑制细胞增殖。大量研究表明，p53与带有BRCA1突变的乳腺癌相关。首先，在带有BRCA1突变的癌症患者中大多数同时发生了p53的突变〔20〕。其次，BRCA1能够加强p53调节的转录〔21〕，研究发现当细胞转染突变的BRCA1，则抑制p53调节的应答基因的转录〔22〕。在散发性乳腺癌病例中当p53发生突变则能够发现BRCA1表达的下调。这也提示BRCA1基因的功能与p53有关。而p53也能反过来抑制BRCA1的表达, 借此达到稳定自身的作用〔23〕。
3.3 BRCA1与其他相关蛋白
除了p53外，其他的一些与BRCA1相互作用的蛋白也相继被确认，包括c-myc,BAP-1〔24〕以及RB1〔25〕等。致癌基因c-myc与乳腺癌的癌变密切相关，它是G1期首先激活的蛋白之一，并且它的活化能够激活在细胞周期中起重要作用的一系列蛋白。已有研究表明BRCA1能够下调c-myc的活性〔24〕。BRCA1还可与c-myc结合, 抑制c-myc对端粒酶反转录酶(hTERT)的转录调节〔26〕。BAP-1能与BRCA1相互作用，有研究证实BAP-1至少在乳腺癌细胞中能够增强由BRCA1调节的生长抑制〔27〕。RB1等位基因的一个遗传性的突变将导致眼癌或者骨肉瘤癌，并能造成对其他癌症的敏感。近来有报道称RB1基因的产物Rb能够调节BRCA1基因〔25〕。BRCA1同样也能够调节p21的表达，p21是周期蛋白依赖性抑制剂（CDKI）家族成员，它通过抑制周期蛋白/CDK的激酶活性，使细胞周期受阻，抑制细胞的生长。BRCA1 能直接激活 p21〔21〕和Gadd45 的转录〔28〕,而不依赖于p53参与。p27具有与p21相似的活性,参与细胞的增殖和分化。BRCA1可以直接激活p27启动子的转录〔29〕。Cav-1是Caveolae的标志蛋白，能够调节包括G蛋白，MAPK信号通路蛋白等多种信号分子的活性，并且已证实与乳腺癌的发生密切相关。Haim〔30〕等研究发现在人类乳腺癌细胞中Cav-1能够激活BRCA1启动子从而提高BRCA1蛋白以及mRNA的表达水平，并且Cav-1能够调节BRCA1的定位。
4 展望
乳腺癌是影响女性健康的恶性肿瘤之一，但其具体的分子机制还不清楚。BRCA1是乳腺癌易感基因，其作用具有组织特异性。BRCA1基因的突变和低表达是引起乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌的重要因素。BRCA1基因的突变导致其编码的蛋白质从细胞核进入细胞质，从而丧失了与DNA结合的能力。但是BRCA1的抑癌过程极为复杂，涉及大量基因的相互影响。因此进一步探讨BRCA1结构和功能的关系及其与其它基因的相互作用不仅有助于从分子水平认识乳腺癌的发病机制，而且可以为乳腺癌的早期诊断和治疗开辟新的途径。
参考文献
1MikiY,Swensen J ,Shattuck2Eidens D ,et al . A strong candidate for t he breast andovarian cancer susceptibility gene BRCA1 .Science ,1994 ,266 (5182) :66 - 71.
2詹启敏. 分子肿瘤学[M].北京:人民卫生出版社,2005. 123
3HallJM, Lee MK,Newman B, et al . Linkage of early-onset familial breast cancer tochromosome 17q21 .Science,1990,250:1684 – 1689.
4NarodSA, Feunteun J, Lynch HT, et al. Familial breast-ovarian cancer locus onchromosome 17q12-q23. Lancet, 1991, 338:82 – 83.
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