论文导读：高强度聚焦超声（HighIntensityFocusedUltrasound）技术首先由Lynn等[1]于1942年提出并应用于神经外科手术研究。但一般治疗剂量。热效应空化效应，高强度聚焦超声技术的作用机理研究。
关键词：高强度聚焦超声，热效应空化效应，治疗剂量
1. 引言
高强度聚焦超声（High Intensity Focused Ultrasound）技术首先由Lynn等[1]于1942年提出并应用于神经外科手术研究。高强度聚焦超声是治疗超声的一种形式，主要以低频高能的形式作用于人体，使人体组织发生某种有利于疾病治疗或是身体康复的变化。HIFU技术既使用于治疗浅表性组织，也可以治疗体内深层组织，是目前唯一一种可选择的将能量聚焦于体内深部靶区组织（如肿瘤），但对其它正常组织细胞不产生损伤或仅有微小损伤的治疗手段。Sibile [2]认为热效应和空化效应是超声的两个重要因素。其中，热效应是HIFU和传统肿瘤热疗的共同之处，空化效应、机械效应和其他非热效应对治疗有很大影响，而且可能是治疗的关键。有关离体实验、动物实验及人体实验研究显示，HIFU技术具有定位准、效率高、效果好等优点，在泌尿外科治疗良性前列腺增生[3]临床应用中已获得重要应用。
2.作用机理
高强度聚焦超声（HIFU）技术采用多探头高能聚焦超声装置，对靶组织发射聚焦超声波，使靶组织内产生高温来进行治疗，可直接使病灶部位达到不可逆凝固性坏死，而该病灶周围的正常组织基本上没有受到损伤[4]。其基本原理如图一所示：
图1 高强度聚焦超声示意图[5]
2.1热效应
超声能是一种机械能，在组织中的传播时部分能量被组织吸收转化为热能，使组织的温度升高。低频高能的聚焦超声能够使焦斑（focal point）处的温度骤然上升，产生瞬时的高温（0.5-1.0s内，温度可骤升65-100℃） 使焦斑处的靶组织发生不可逆的凝固性坏死[6]。因此超声的热效应对治疗疾病是不可忽视的机制之一。
超声作用形成热的主要的原因可能有三个方面：（1）超声振动能在通过媒质时发生转变；（2）媒质质点有周期性伸缩紧缩，以致引起温度增高中心，这种中心发生于超声波的压缩位相中；（3）在不同种组织的分界部位形成，由于组织分层介质声阻抗不同，将产生反射、形成驻波，引起分子间相对运动产生摩擦而形成热，那时在与驻波波腹相应的点中就有局部温度增高。在这些因素中，介质的吸收是热形成的主要因素。不同组织对声的吸收是不同的，产热也不同。吸收与介质的内摩擦、热传导以及分子结构等有关。这三种因素决定着吸收系数的大小。不同组织吸收不同，超声作用产热也不等，引起作用产热也不等。RPohlman(1949)[7]研究了超声在人体内的吸收，给出了人体组织和水在超声频率为1MHz时的吸收系数（ ）和透入深度（ ），如下表所示：
机体某些组织和媒质的吸收系数和超声的透入深度（1MHz）
| 媒质 |
（cm-1） |
(cm) |
| 水 |
0.0003 |
3000.0 |
| 血浆 |
0.007 |
130.0 |
| 血 |
0.02 |
50.0 |
| 肌肉 |
0.20-0.25 |
4.5 |
| 肝脏 |
0.17 |
6.0 |
| 臀 |
0.22 |
5.0 |
| 脂肪 |
0.13 |
3.0 |
然而可以肯定的是，超声的热效应与频率密切相关[8]。
2.2空化效应
空化效应是强超声在液体中引起的一种特有的物理现象，其机制通常是指液体中存在的微小气泡（空化泡），在超声波作用下被激活所表现的震荡、膨胀、收缩、崩溃等一系列的动力学过程[9]。理论与实验研究已证明：声空化过程把声场能量高度集中于极小的空化泡内，形成局部高温（>5000K）、高压（>5×107Pa）、强冲击波、自由基、射流等极端物理效应，直至靶区内细胞膜性结构崩溃，使质膜、核膜失去连续性，细胞器破裂等细胞的不可逆损害，最终导致靶区肿瘤细胞坏死[9]。Part[11]在以HIFU对兔肝定位损伤实验中发现，在造成空化效应前提下，肝组织的损伤程度明显加重。发表论文，热效应空化效应。由于空化效应所引起的损伤是非预测性和非可控性的，而且它对组织的作用主要表现为机械性损伤，容易引起出血，因此，在使用HIFU对肿瘤进行“切除”治疗时，为使定位准确，应力求控制为热效应损伤，避免空化效应损伤的发生。
Flynn[12]利用计算机求解空化动力学方程，其结果表示：在临床微秒脉冲作用下，有潜在危险。它可使液体中小气泡膨胀，而称瞬态空腔猛烈爆炸、其局部温度可达1000K-2000K,高压达1000Pa-70000Pa.而Apfel[13]推导出单细胞在一个声波周期内产生瞬态空化的条件，归结为如下公式：
式中R0为空腔（气泡）的初始半径，P0位静压力，P为变化压力， 为粘滞系数， 为介质密度。
此公式说明，如果细胞或它周围介质的粘度足够低（2-3倍于水，如血浆），而且声波频率也较低（2-3MHz)，在细胞内部或附近有合适的空化核时，那么一些常用超声诊断设备就有可能引发微空化。这与Flynn[11]的理论预测有较好的一致性。
2.3机械效应
超声传播过程中介质质点交替的压缩与伸张构成了压力变化，这压力变化所引起的机械效应，使超声最基本的原发效应，超声场中的行波和驻波是这种作用的来源。
（1）行波场超声能引起介质质点运动。运动质点的位移和速度不大，但与超声振动频率平方成正比的质点加速度却很大，有时可超过重力加速度数万倍，这么大的加速度足以造成组织的破坏。但一般治疗剂量，其声强较小，仅会产生交变压力的变化，通常理疗中超声强度，在机体组织内引起压力变化不超过3个大气压，但在高强度聚焦超声（HIFU）技术中，声强很大，足以使病灶组织产生不可逆性坏死。发表论文，热效应空化效应。
（2）驻波场因生物介质是一不均匀的分层介质，各分层介质声阻抗不同将使传播的声波产生反射，形成驻波。驻波的波腹、波节造成压力、张力和加速度的变化，由于生物分子质量不同，则压力变化的振动速度有差异，使得分子间产生相对运动。彼此摩擦，驻波的压力变化及分子间相对运动所造成的压力变化，足以引起机械效应。
实验证明，高强度聚焦超声（HIFU）能引起细胞的改变及溶血过程[14]。在超声治疗中的消肿、止痛、解痉及软化疤痕等，都与微细按摩作用分不开。超声的细胞按所激发的温热和理化作用，在机体中能增强渗透，增进血液循环，刺激神经系统及软化组织。所以超声机械效应被认为是超声治疗及生物作用的主要机制之一。发表论文，热效应空化效应。
3. 医学上的应用
随着精确定位和成像技术快速发展，高强度聚焦超声能够将声能准确地聚焦于体内病灶组织，使病变部位发生不可逆转毁坏。高强度聚焦超声（HIFU）技术正日渐成熟，在医学上的应用范围也不断扩大。发表论文，热效应空化效应。例如，用高强度聚焦超声可有效的治疗肿瘤、消融良性前列腺肥大[3]、止血[15]、治疗眼病[16]，以及脑中的疾病[17]。发表论文，热效应空化效应。其中以治疗肿瘤的应用最为广泛。
HIFU技术治疗肿瘤的基本原理是通过一定聚焦方式(换能器曲面聚焦、透镜聚焦或阵列聚焦),将超声源发出的声能量聚焦于人体组织,在组织内形成声强较高的区域(焦区) ,经过一定时间的细胞与超声波相互作用使位于聚焦区内的肿瘤细胞因高温被破坏,而聚焦区外组织细胞基本不受损伤。HIFU技术能在短时间内使肿瘤组织的温度升至60 ℃或更高,从而摧毁肿瘤组织,达到治疗效果。因此,HIFU 技术既适用于治疗浅表性肿瘤。也可用于治疗体内深部肿瘤。
用HIFU 技术杀死肿瘤组织的优点:
(1)强度高,辐照时间短。研究表明,当肿瘤细胞温度上升到60 ℃时,肿瘤细胞会在短时间内发生不可逆的变化,然后死亡。由于在聚焦区内的超声强度一般超过几百W/cm2因此只需很短时间(0. 2～10s) ,位于聚焦区的肿瘤组织即可升温到60 ℃以上。
(2)具有很高的精确性。一般来说,HIFU 技术聚焦区小,高温范围集中,聚焦区外组织温度基本安全。实验研究表明,在聚焦区与未受损伤组织有着明显的分界线,一般不超过10 个细胞的宽度。在光学显微镜下观察亦表明:HIFU 辐照后的组织着色后出现明显的分界区,聚焦区组织很快着色,而包围它的区域(边界区域) 着色慢于正常组织,因此,在光镜下焦斑的边界非常明显。HIFU 技术虽然在聚焦区内强度高,但是在聚焦区外组织中强度却很低而且由于辐照时间短、因此单次辐照对于正常组织不会产生影响。
(3) 对肿瘤组织局部加热不受大血管血流散热影响。由于辐照时间短,即使处于大血管周围的肿瘤组织也能在短时间内升至所需温度,因此可以使治疗彻底。而一般热疗法因受大血管血流散热影响而使处于大血管周围的肿瘤组织不能达到预期的治疗效果。此外,对血管损伤研究表明,HIFU能毁坏直径小于200μm 的血管及毛细血管,但不易损伤大血管。
综上所述,HIFU 技术可一次性治疗、破坏任意大小、形状的肿瘤,并且已应用于治疗部分恶性实体肿瘤,如乳腺癌、肝癌、恶性骨肿瘤等,其副作用小,临床效果满意。HIFU 目前尚有一些不足:即因聚焦区小,对大体积肿瘤须扫描治疗,因此对定位和跟踪技术要求高;此外,人体组织结构及肿瘤部位、形态的复杂性也给准确治疗带来难度。发表论文，热效应空化效应。实验结果表明,HIFU 技术使用不当,可能损伤正常组织。这些问题表明成像技术和定位技术在HIFU 技术中具有重要地位,每次治疗必须建立在对治疗部位组织结构进行充分研究的基础上。未来若能将电子相控聚焦技术配以精确的定位系统和三维图像重建技术以及治疗计划等一系列保证体系,就有可能使HIFU 技术犹如当今γ刀,X 刀那样被广大医务人员和患者所接受的无创性医疗技术[18]。
4. 存在问题
（1）监测问题 HIFU治疗过程中是通过B超进行实时监测，使用超声灰度变化来判断治疗效果，在大量活体和离体动物实验结果均表明[19]：超声显像中有灰度改变一定发生凝固性坏死，但已发生凝固性坏死的组织在超声显像中不一定有灰度变化，这是因为回声的强度除与组织坏死程度有关外，还取决于肿瘤的种类、肿瘤发展的不同阶段以及该肿瘤是否曾用过其它方法治疗等。人们曾设想利用其它显像方法如CT、MRI，虽然它们的分辨率很高、图像清晰，但动态显示较困难，费用也很高；ECT 技术可从功能和形态学两方面对疾病进行诊断和分析，但对人体有电离辐射损害；DSA能较清楚地显示肿瘤血管，但不能清楚显示肿瘤的形态和结构。因此，HIFU 技术在肿瘤治疗过程中的监测问题有待于进一步完善，以便缩短治疗时间，客观地评价每次治疗是否已达到凝固性坏死的要求。
（2）治疗剂量 HIFU的治疗剂量，即HIFU的能量输出，它与聚焦超声换能器的物理参数如聚焦参数、工作频率、输出功率、单次辐照时间、治疗总时间和治疗方式有关。治疗剂量学研究是HIFU技术的一个关键性问题，但又是一个极为复杂的难题。其中剂量单位就是以尚需规定的重要课题，大多数研究均采取焦域声强和辐照时间两个参数，但HIFU治疗是这两个参数都在不断变化，对剂量计算有诸多不便[20]。
5. 总结
综上所述，我们对高强度聚焦超声（HIFU)技术的作用机理有了一个比较清楚的了解，以及对HIFU技术在医学上的应用，尤其是在治疗肿瘤方面也有了一定的认识。目前，高强度聚焦超声（HIFU)技术的应用领域还比较狭窄，距全面临床应用尚有一定距离。原因是多方面的，其中的关键性问题是还没有完全认清该技术的作用机理，以及与之配套的监测和定位技术的发展不够迅速，还有治疗剂量学问题，这些问题都有待于我们去解决。相信，随着当今科学多领域、多学科，大交叉、大融合趋势的发展，高强度聚焦超声（HIFU)技术将不断向前发展，日臻完善，并最终服务于人们大众。
参考文献
[1]LynnJG,Putnam.Histologicalandcereballesionsproducedbyfocusedultrasound[j].AmJPathol,1994;20:637-649
[2]Sibille,PratF,ChpelonJY,etal.Extracorporealablationoflivertissuebyhighintensityfocusedultrasound.Oncolgy,1993;vol50(5):375
[3]CintiG.,PaulesuA.,NespoliR.,etal.Highintensityfocusedultrasound(HIFU)forthetreatmentoflocalizedprostatecancer.EurourologySupplements,2003;No.1,pp:135
[6]TerHaarG.Highintensityultrasound[J].SeminLaparoscSurg,2001;8(1):77-89
[7]克雷洛夫著,陈子元译.超声及其治疗应用.北京：人民卫生出版社，1960
[8]林书玉,杨月花.医学超声治疗技术研究及应用.陕西师范大学学报（自然科学版）.2004;32（2）
[9]冯若.高强度聚焦超声“切除”肿瘤的机理[J].中国超声医学杂志，2000;16（12）：881-884
[10]张得俊.空化效应与超声治疗仪[J].中国超声医学杂志，1998;14（4）：19-23
[11]PartF,PoncbonT,BergerF,etal.Hepaticlesionsintherabbitinducedbyacousticcabitation[J].Dastroenterology,1991;100:1345-1350
[12]H.G.Flynn,J.Acoust.soc.am,1975;57(6)
[13]R.E.Apfel.IEEETtansactiononUltrasonics,FerroelectricsandFrequencyControl,1986;33(2)
[14]C.Delon-Martin,C.Vogt,E.Chignieretal.UltrasoundinMed.&Biol,1995;21(1),PP:113-119
[15]S.Vaezy,R.Martin,P.Mouradetal.Hemostasisusinghighintensityfocusedultrasound.Eur.J.Ultrasound,1999;9:79-87
[16]F.L.Lizzi,D.J.Coleman,J.Drilleretal.Ultrasonichyperthermiaforophthalmictherapy.IEEETrans.Son.Ultrason,1984;31:473-481
[17]W.J.Fry,Productionoffocaldestructivelesionsinthecentralnervoussystemwithultrasound.J.Neurosurg,1954;11:471-178
[18]明东,万柏坤,胡勇.肿瘤热疗及相关超声实用新技术研究进展.生物医学工程研究,2004;23(4)
[19]李传行,徐国良,黎建军等.高强度聚焦超声在肿瘤治疗中的应用.中国癌症杂志,2002;21(3):333-335
[20]熊树华,刘宝琴,胡凯等.肝脏HIFU治疗剂量学初步研究.中国超声医学杂,2002;18(8)
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