论文导读：作者在观察大量实验者操作的基础上，以水杨酸校正片为待测样品，发现脱气对大多数样品的溶出度有较大的影响。因此，溶出度反映的不是溶出条件的选择问题，而是制剂工艺的问题。对溶出度来讲，通过制剂工艺水平的研究和提高保证药物的内在品质是溶出度提高之“本”，而脱气，滤膜等手段使之充分溶出充分测量只是“末”，是在制剂工艺深层次研究后再需加工的手段。
关键词：溶出度，脱气，滤膜，制剂工艺
药物溶出度是指药物从片剂或胶囊剂等固体制剂在规定介质中溶出的速度和程度，是评价制剂质量及生产工艺的重要指标之一。影响某一具体药物溶出度的因素主要有两点：①药物的性质:包括溶解度、表面积、表面状态、晶型、粒度、润湿性等 [1]。论文格式。②溶出体系:包括介质性质、温度、搅拌与否或其强度差异等。本文就容易忽视的问题做一些探讨。
1脱气的影响
实际生产中，溶出介质，温度，转速等都已经在SOP中确定，但是不同的实验者仍然出现偏差较大的结果。作者在观察大量实验者操作的基础上，以水杨酸校正片为待测样品，发现脱气对大多数样品的溶出度有较大的影响。
该试验将溶出介质分成三份，第一份(A)加热至约41℃,该温度下缓慢搅拌15min脱气。第二份(B)超声处理15min，第三份(C)不做任何处理直接注入溶出杯。（注：水杨酸校正片：批号100103－200409,300g/片，中国药品生物制品检定所）。结果表明处理方式（A）（B）（C）的溶出度分别为25.6％、20.0％和18.2％。校正片中每片的30min溶出量要求在20-27%范围内，但不同处理方式所得结果相差较大，Gao Z等曾用泼尼松片得到类似的结果[2]。为排除由于溶出介质本身在脱气过程中发生变化，将三种方式处理的溶出介质在200-400nm波长范围内扫描，三者的紫外扫描图完全一致，且均无吸收。这样排除了溶出介质本身的问题，基本可以确定是溶解在溶出介质中的气体在试验过程中形成气泡影响试验结果。其原因可能是溶出介质中的气体将药物包裹其中，阻止其与介质接触，甚至在其表面形成溶胶进一步“缓释”，这种情况在转篮法中影响更大，这是由于转篮的金属细孔为气泡聚集提供了载体，起到了促进气泡在药物周围聚集的作用。
2滤膜的影响
中国药典溶出度测定法对微孔滤膜的规定为“滤孔应不大于0.8μm，并使用惰性材料制成的滤器，以免吸附活性成分或干扰分析测定”。在实际操作中发现盐酸丙卡特罗的溶出度试验中滤膜对其的溶出度的测定有较大影响。以孔径0.45μm的水系膜做10min溶出试验后过滤用的滤膜，以盐酸溶液(3→50000)100ml为溶出介质，舍去初滤液体积分别为0ml（A），3ml（B），5ml（C），其他条件相同的情况下不同处理方式（A）（B）（C）的溶出度分别为87.9％、90.2％和92.7％。论文格式。这是由于取样过滤时，滤膜吸附存在损失，降低了进入检测系统的药量。发生吸附的品种往往是主药均难溶于水（如西洛他唑片），制成制剂时一般需进行微粉化等处理，使原料药粒径变小，比表面能变大，静电吸附能力增强，故与滤膜的吸附作用明显；一些小规格制剂（如盐酸丙卡特罗片）溶出液中主药浓度低，达到饱和所需的初滤液体积大大增加，干扰也较大。一般认为吸附量在2%以下时可忽略不计，超过2%建议或在质量标准中明确注明滤膜规格或滤膜预处理方法（如煮沸1.5 h）、增加初滤液量（常规为5ml）或规定样品高速离心后取上清液测定[3]。
3制剂工艺的影响
溶出度作为体外释放方法在某种程度上是可以体现体内的释放程度。剧烈的溶出条件（转速150rpm/min、加入表面活性剂或有机溶剂）可以达到70%以上的溶出度，但是这并不代表它在患者体内的生物利用度就高。国际大公司的药品药品在不同的溶出条件下都符合要求，这就在某种程度上保证了不同体内环境的患者的生物利用度，患有该疾病的任何患者都有一定的疗效；而国内的仿制品只是在某一种溶出介质中的某一个时间点上溶出度达到或超过限度，治疗范围就不够广泛，相当一部分患者疗效甚低或无明显疗效。因此，溶出度反映的不是溶出条件的选择问题，而是制剂工艺的问题。
 
图1. 不同企业的西洛他唑片的溶出度曲线
由图中可以得知，不同厂家的同种药品虽然都是符合要求，但是外企产品的溶出曲线弧度较好，各点的溶出度较国产品种都高。因为日本要求仿制药在pH1.2，pH4.0，pH6.8溶液和水四种介质中的溶出曲线与原创药一致。对大多数药物来讲，水在其溶出度数据中时最低的，也是最难做的，这样要求就大大提高了其制剂水平，也保证了仿制药的质量不比原创药差，门槛也会提高，相应降低了低水平重复仿制的可能性，提高了整体的制剂水平，更保证了广大患者的切身利益。而我国只规定了某一种介质某一点的溶出度限度，很多的条件也较为宽松，如中国药典2005年版[4]中，氢氯噻嗪片，复方卡托普利片，卡马西平片的溶出条件的转速均为转篮法150rpm。论文格式。而各企业也有各自的内控标准，溶出度试验条件宽松的，制剂工艺肯定无需做深层次研究即能确保合格，而条件严格的，则需对制剂工艺深入研究。
4小结
对溶出度来讲，通过制剂工艺水平的研究和提高保证药物的内在品质是溶出度提高之“本”，而脱气，滤膜等手段使之充分溶出充分测量只是“末”，是在制剂工艺深层次研究后再需加工的手段。近几年里，全球约有120个专利药物面临专利保护期满，包括有依那普利和氟西汀等全球畅销药品。专利期已过的药品在处方药品中的销售额比例已由1994年的10％增加到2000年的20％－25％，高于世界整个制药工业的平均增长速度，非专利药面临着一个巨大的发展机会，也给国内药企带来机会。我国企业能否练好内功，真正把仿制药的核心质量－溶出度的品质做好，不再本末倒置，不但关系到各个企业的发展，也关系到整体制剂水平的发展。
参考文献
[1] 殷恭宽.物理药学[ M ].北京:北京医科大学中国协和医科大学联合出版社.1993,292.
[2]Gao Z, Moore TW, Doub WH,et al. Effects of deaeration methods on dissolutiontesting in aqueous media: a study using a total dissolved gas pressure meter[J].Pharm Sci.2006 95(7):1606-1613.
[3] 郑国钢.化学药品普通口服固体制剂溶出度方法验证易忽视的几个问题[EB/OL].2007-11-06.
[4] 国家药典委员会. 中国药典2005年版二部[M]. 北京:化学工业出版社.
黄山学院化学系制药工程教研室(245041)
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