| 摘要：通过对药品生产工艺验证特点的了解，参考有关药品生产控制和工艺验证方面的资料，对药品生产工艺验证的基本内容进行分析，并且对药品生产工艺验证的必要性和方法进行了讨论，对照文章的例子（药品生产灭菌工艺验证）的基本环节和方法，分析出药品工艺验证在药品生产中的作用。关于生产工艺验证，数据包括很多相关参数：例如时间、温度、压力等控制参数的记录，所以需要通过对产品与工艺有关的技术数据进行汇总、归纳、分析，并对其进行工艺验证，从而得出技术评价。而且因为药品生产工艺验证是国家GMP管理规范的必须要求项目，国家法规也有明确的规定，所以说生产工艺验证是企业保证药品生产质量的关键，因此保证和提高药品生产质量核心内容就是在药品生产工艺的验证这一环节。
论文关键词：药品生产,工艺验证,验证要求,生产质量,性能确认
1 验证的概念
1.1 验证
证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。
1.2 验证带来的好处提高生产率
（1）降低产品不合格率；（2）减少返工；（3）减少生产过程中的检验工作；（4）减少成品的检验工作；（5）降低客户投诉的发生；（6）工艺过程中出现的偏差能够迅速得到调查；（7）工艺生产技术能被更快转借；（8）生产和检验设备维修保养较为方便；（9）提高人员对过程的了解程度；（10）产品质量得到有效控制。
1.3 验证方法的适用性选择
1.3.1 回顾性验证
指以历史数据的统计分析为基础，旨在证实正常生产的工艺条件下适用性和可靠性的验证。（1）以积累的生产、检验和其他相关历史资料为依据，回顾、分析工艺控制的全过程、证实其控制条件的有效性；（2）应具备的条件；（3）足够连续合格的生产批次的生产数据；（4）批次数一般具有20个以上的数据；（5）有足以进行统计分析的检验结果，且检验方法已经过验证；（6）有完整的批记录； （7）有关的工艺变量是标准的。
1.3.2 同步验证
指生产中在某项工艺进行的同时进行的验证。用实际运行过程中获得的数据作为文件的依据，以此证明该工艺达到预期的要求特殊监控条件下的试生产。（1）对所验证的对象有相当的经验及把握的情况下采用；（2）采用同步验证应具备的条件；（3）有经过验证的检验方法，其灵敏度、选择性等较好；（4）生产及监控条件比较成熟，取样计划完善；（5）对所验证的产品或工艺已有相当的经验及把握。
2 例子：灭菌设备的验证
验证包括：（1）湿热灭菌柜验证；（2）干热灭菌柜验证；（3）灭菌隧道验证；（4）其他灭菌设施验证。
2.1 湿热灭菌柜确认
GMP规范和药典的规定（灭菌时间、温度、F0）如下。
热稳定性产品（过度杀灭）：美国产品灭菌工艺的F0值不低于12 min，欧盟121℃×15 min，可菜用其他方式，但效果等同。热敏感性样品：控制产品在灭菌前段带菌量，产品灭菌工艺的F0不低于8 min。
2.2 热力灭菌的基本规律
在一定温度下微生物的数量的对数值和灭菌时间的线性关系。（见图1）
F0的定义：F0是指在某特定温度下所产生的灭菌效果与在121.1 ℃下相等时所需要的灭菌时间。其意义：（1）用于评价热灭菌工艺对微生物的杀灭效果；（2）可用于比较不同温度下的灭菌效果；（3）可用生物学方法测定。F0=D121.1×（LgN0-LgNt）（生物学）。
2.3 生物指示剂验证
2.3.1 过度杀灭工艺
（1）选择与灭菌条件（工艺、对象及程序）相适应的生物指示剂（B.stearthermophilus ATC 7953 被视为标准菌株D121.1= 1.5 min，单位数量10-5～10-6个孢子）；（2）生物指示剂与温度探头并列在同一位置（10～20支）；论文范文（3）按规定条件培养生物指示剂； （4）对生物指示剂用培养基进行促生长检查；（5）进行阳性对照试验；（6）所有经受挑战实验的样品均呈阴性。
2.3.2 非过度杀灭工艺
（1）选择与灭菌条件（工艺、对象及程序）相适应的生物指示剂；（2）生物指示剂的耐热性；（3）不得低于孢子在相应产品中的耐热性；（4）不得低于产品中污染菌的耐热性；（5）用于每次挑战实验的所有BI批号必须一致；（6）生物指示剂的接种量计算。
2.4 性能确认—— PQ
2.4.1 重要测试项目
（1）对于每一种装载重复3次；（2）空腔体温度分布；（3）最小装载的温度分布；（4）最大装载的温度分布；（5）中间装载的温度分布（根据实际情况）；（6）微生物挑战实验。
2.4.2 性能的测试
泄漏率的测试（定期进行）。
2.5 灭菌验证的一些要求
（1）对于大容量的瓶子，热电偶在瓶子中的位置必须进行确认；（2）如果采用替代物质进行PQ，必须进行替代品和正式品等同性测试；（3）必须确定产品灭菌的接受标准F0的范围；（4）对于收集的数据，必须进行及时分析、总结。
2.6 灭菌柜的再验证
（1）灭菌程序和装载发生变化后，必须进行再验证；（2）灭菌柜使用一定周期后，必须对程序和装载进行再次确认，通常为一年；（3）再验证的策略是列出程序和装载的列表，有选择地对关键装载进行再验证。
2.7 最后结果是：Z值湿热 取10，干热 取20，除热原 取54
3 工艺验证要求
3.1 条件要求
（1）工艺应经受恶劣条件的挑战，以证明工艺的实用性。恶劣条件应该是实际中能发生的情况；（2）一些恶劣条件或者挑战性实验应在实验前的实验条件下完成，或者在OQ/PQ阶段完成；（3）用风险评估的方法确定最差条件；（4）所有品种和规格必须进行验证；（5）验证批次量应与商业批相同或具有等同行。
3.2 取样要求
一般采取加强取样点方式，应至少涵盖将来例行检查而且可接受的标准必须是：清晰明了，可操作性强，条理清楚，相关性强。验证报告书必须明确包括谁进行取样，谁检测样品，谁汇报结果，谁撰写相关报告（建议按照职责的不同建立相应的职责权限）。
3.3 变更控制
验证所标明的只是验证当时的一种状态，验证状态的保持需要通过变更控制来实现。验证状态的改变一般作为变更控制的一部分进行评估，如有规范的变更控制及产品评价则不需要再验证。
3.4 再验证
一般使用的频率比较低，仅仅适用于一些成熟产品发生以下情况时需要进行再验证。重复发生的无原因的产品质量偏差，在回顾性总结文件中发现的不良趋势。通常以信息回顾的形式体现，回顾范围包括分析数据、工艺参数、设备情况。
4 结语
通过对药品工艺验证的分析，使人们了解药品验证在药品生产行业中的重要性，帮助管理人员充分认识药品验证的重要性，实现合理的资源分配。通过对药品生产灭菌工艺验证的基本环节和方法的了解，分析药品工艺验证在药品生产中的基本作用，实现GMP理念对药品验证的基本要求，实现提高质量的最终目的，保正药品行业产品的健康发展，并且最大限度地保护了广大患者的利益。
参考文献
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[2] 国家食品药品监督管理局执业药师资格考试认证中心.药学专业知识二[M].北京：中国医药科技出版社，2011.
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[4] 中华人民共和国新版药品GMP—— 药品生产质量管理规范及附录（2010年修订）[S].
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